Call of Juarez é um jogo de tiro em primeira pessoa único ambientado no clássico Velho Oeste. Call of Juarez apresenta ação clássica de tiro ao alvo, incluindo duelos, tiroteios e brigas de bar. Os jogadores revivem os dias do Velho Oeste em vários cenários, incluindo salões e bordéis locais. Na campanha para um jogador, os jogadores entram no mundo de dois personagens opostos equipados com armas e estilos contrastantes. Ray é o pistoleiro aposentado que se tornou um pregador violento. Billy, um homem sorrateiro e evasivo, amigo e treinado por nativos americanos, está fugindo.