Ambientado durante a queda de Rapture, os jogadores assumem o papel de cobaias de teste de Plasmídeo para a Sinclair Solutions, um fornecedor importante de Plasmídeos e Tônicos na cidade subaquática de Rapture que foi explorada pela primeira vez no BioShock original. Os jogadores precisarão usar todos os elementos do conjunto de ferramentas BioShock para sobreviver enquanto a profundidade total da experiência BioShock é refinada e transformada em uma experiência multijogador única que só pode ser encontrada em Rapture.